Nieuwe peptiden B7-33 Relaxin-2 gebruik anti-fibrotisch

Wat zijn B7-33 peptiden?

Peptides B7-33 is een functionele selectieve Relaxine-receptor 1 agonist in ontwikkeling, afgeleid van het natuurlijk voorkomende menselijke hormoon Relaxine-2.

De peptiden van Relaxine zijn structureel vergelijkbaar met insuline-achtige peptiden omdat ze bestaan uit twee ketens van 53 Aminozuren, keten A en keten B, and connect the two chains by three disulfide bonds to function. Deze chemische structuur maakt het moeilijk om te recombineren of chemisch te synthetiseren, dus bepaalden de onderzoekers de minimale actieve structuur op basis van Relaxin en ontwikkelden een enkele B-keten peptide analoog B7-33.

De naam B7-33 is afgeleid van het feit dat het deze bevat 27 residuen tussen 7-33 in de B-keten aminozuren in Relaxin, vandaar de naam B7-33.

Gebruik van B7-33 peptiden

B7-33 is de kleinste actieve structuur in Relaxin-2 en heeft vergelijkbare effecten als Relaxin, zoals vasculaire verwijding, verhoogde renale bloedstroom, verhoogd pompvolume bij patiënten met acuut hartfalen zonder toenemende hartbelasting, snelle ontstekingsremmende, anti-hypertrofie, anti-fibrose, Enz. Bij de behandeling van een hartinfarct, B7-33 induceert een verband tussen mitogeen-geactiveerde eiwitkinasesignalering en de ongevouwen eiwitrespons van het hart na een infarct, die een beschermend effect heeft tegen ischemie-reperfusieletsel na een hartinfarct en pro-inflammatoire veranderingen in het weefsel bevordert tijdens de vroege stadia van infarctgenezing. B7-33 zal naar verwachting ook worden gebruikt bij de productie van anti-fibrotische materialen of materialen die bestand zijn tegen reacties van vreemde lichamen.

Wat is Relaxin?

Relaxin, ook bekend als H2 Relaxin of Relaxin-2, is een peptidehormoon dat pleiotrope effecten uitoefent in meerdere orgaansystemen. Voornamelijk geproduceerd bij drachtige zoogdieren, Het bemiddelt vaatverwijding (bloedvatverwijding) door de productie van stikstofmonoxide te verhogen, veroorzaakt vaatverwijding via een indirect mechanisme, en remt de krachtige vaatverwijders angiotensine II en endotheline.

Naast vaatverwijding, Relaxine kan ook de nieren beïnvloeden door de creatinineklaring aanzienlijk te verhogen en de renale bloedstroom te verhogen. Relaxine werkt ook als een hartstimulans en verhoogt de calciumgevoeligheid van myocardiale filamenten en verhoogt de fosforylering van myofilamenten door eiwitkinase C(PKC). Deze modificaties werken allemaal om de kracht geproduceerd door de myofilamenten te verhogen zonder het energieverbruik van de cardiomyocyten te verhogen. Als gevolg hiervan, relaxine en serumrelaxine kunnen de slagoutput verhogen, de hoeveelheid bloed die bij elke hartslag wordt weggepompt, zonder de energiebehoefte van het reeds gestreste hart te verhogen bij patiënten met acuut hartfalen.

Van relaxine-2 is aangetoond dat het upregulated is bij patiënten met menselijk hartfalen, suggereren dat het kan worden verhoogd als een compensatiemechanisme.

Gebaseerd op de effecten van Relaxin, de onderzoekers ontwikkelden Serelaxin, een medicijn voor de behandeling van acuut hartfalen.

Wat is Serelaxin?

Serelaxin is een geneesmiddel ontwikkeld door Noval Pharmaceuticals voor de behandeling van acuut hartfalen onder de ontwikkelingscodenaam RLX030 en de handelsnaam Reasanz. Het is een recombinante vorm van het natuurlijk voorkomende peptide Relaxin-2 dat zich bindt aan receptoren om de productie van de endotheline B-receptor te activeren en te reguleren, vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF), en stikstofmonoxide (NEE). Dit proces resulteert in verminderde systemische vasculaire weerstand, verhoogde cardiale output, verhoogde renale bloedstroom, en verhoogde glomerulaire filtratiesnelheid.

Serelaxine remt ook angiotensine II en endotheline, waardoor verdere systemische en renale vaatverwijding ontstaat. Het veelzijdige, indirecte effecten op hemodynamische kenmerken, en de minimale bijwerkingen, maak het een effectief medicijn voor de behandeling van acuut hartfalen.

In een fase III klinische studie, Serelaxin werd geëvalueerd voor orgaanbescherming bij patiënten met acuut hartfalen. Serelaxine kan een snelle ontstekingsremmer spelen, anti-hypertrofie, anti-fibrose, vaatverwijding en angiogenese effect, heeft het effect van het voorkomen van weefselschade, en snellere verlichting van orgaancongestie na de behandeling.

B7-33 peptiden vs Serelaxin

Sicentists bestudeert Serelaxin al vele jaren, en de resultaten zijn relatief volwassen, en het wordt al gebruikt om acuut hartfalen te behandelen. Basi op Serelaxin, zij ontwikkelen de nieuwe peptiden B7-33 , waarom peptiden B7-33?

Moeilijkheid bij chemische synthese en kostenbeheersing

Serelaxine, Een recombinatie van het natuurlijk voorkomende peptidehormoon Relaxin-2, heeft dezelfde structuur als Relaxin-2, dat wil zeggen, het behoudt de A- en B-ketens van Relaxin-2 en de disulfidebrug die ze verbindt. Daarom, synthetische Serelaxine is niet alleen moeilijk te synthetiseren, maar ook erg duur om te ontwikkelen.

B7-33 is de kortste effectieve vorm van de Relaxin-2 structuur, onderschept in totaal 27 residuen van 7-33 in de Relaxin-2 B keten, heeft geen dubbele ketting, Geen disulfidebrug, is gemakkelijker te synthetiseren, en heeft een hogere opbrengst. Daarom, B7-33 heeft grote ontwikkelingswaarde.

Verschillende werkingsmechanismen hebben geen bijwerkingen die de ontwikkeling van tumoren kunnen bevorderen

Relaxine is een homoloog ligand van de Relaxin familie peptide receptor 1 (RXFP1) dat een bifasisch cAMP-signaal produceert en zowel de pERK- als cAMP-routes in de meeste cellen activeert. Serelaxine is een gereconstitueerde vorm van Relaxin die zowel pERK als cAMP activeert. B7-33 is een afgeknotte Relaxin die bij voorkeur de pERK-route over de cAMP-route activeert. Omdat cAMP-signalering tijdens de progressie van hartfalen tot schadelijke gevolgen kan leiden, zoals het bevorderen van tumorontwikkeling. B7-33, die alleen een pERK heeft, heeft die zorg niet.

B7-33 peptiden voordelen bij gebruik

Behalve de bovenstaande verschillen tussen B7-33 en Serelaxin, de effecten zijn in wezen hetzelfde als die van Serelaxin of Relaxin.

Behandeling van acuut hartfalen

Acuut hartfalen, een vorm van hart- en vaatziekten, is de meest voorkomende reden voor ziekenhuisopname bij patiënten boven 65 jaar oud. Het is een plotselinge, levensbedreigende ziekte. Het hart van de patiënt klopt nog steeds, Maar het kan niet genoeg zuurstof leveren om aan de behoeften van het lichaam te voldoen. Als gevolg hiervan, met hartfalen, uw hartfunctie en de hoeveelheid bloed die uw hart naar de rest van uw lichaam kan pompen, nemen plotseling en snel af.

Typische symptomen van acuut hartfalen zijn kortademigheid, vermoeidheid, zwelling van de voeten en benen. Serelaxine is een nieuw medicijn voor acuut hartfalen, terwijl B7-33 duidelijk een nieuwer medicijn is. B7-33 wordt nog onderzocht, maar het toont een beter effect dan Serelaxin, en het is gemakkelijker te synthetiseren en heeft een hogere opbrengst.

Geassisteerde ischemie-reperfusie na myocardinfarct

Myocardinfarct (MI) characterize by the cessation of blood supply to the heart tissue, resulterend in schade of de dood van hartspiercellen in het getroffen gebied. Hoewel de ziekenhuissterfte aanzienlijk is afgenomen als gevolg van de vooruitgang in revascularisatietechnieken, De herintroductie van zuurstof veroorzaakt een cascade van maladaptaties in het ischemische weefsel. De resulterende pathologische schade wordt ischemie-reperfusie genoemd (IR) Letsel.

Met B7-33, De grootte van het infarct was verminderd, FS bleef behouden, en radiale spanningsasymmetrie 24 uur nadat het myocardinfarct was verminderd.

In de proef, behandeling met B7-33 resulteerde in een 21% vermindering van de infarctgrootte (45% in de zoutoplossingsbehandelingsgroep). Daarom, B7-33 kan worden gebruikt om myocardinfarct te verlichten en nadelige hartremodellering geassocieerd met myocardinfarct te voorkomen.

Antifibrose

Fibrose, de hergroei van littekens of ongeorganiseerd weefsel, is de eindtoestand van ten minste de helft van de chronische ziekten. Van hart- en vaatziekten tot longziekte tot cirrose, abnormale wondgenezing (dwz., fibrose) is een van de belangrijkste oorzaken van orgaanfalen. Studies hebben aangetoond dat B7-33 een onmiddellijk vaatverwijdend effect heeft en de littekens op lange termijn vermindert die optreden na hartletsel. B7-33 bevordert niet alleen de tumorgroei tijdens de behandeling van fibrose, Het bevordert de tumorgroei niet, zelfs niet bij hogere doses dan die welke antifibrotische effecten veroorzaken. Omdat B7-33 bijna uitsluitend via de pERK-route werkt en cAMP niet stimuleert.

Hart- en vaatziekten en inflammatoire longziekten, zoals astma en chronische obstructieve longziekte (COPD), zijn wereldwijd de belangrijkste doodsoorzaken. Een centraal kenmerk van deze ziekten is fibrose, dus B7-33 is ook effectief bij de behandeling van deze ziekten.

Bemiddelt hemodynamische veranderingen

B7-33 repliceert de vasculaire beschermende effecten van Serelaxin. Het bemiddelt vaatverwijding (bloedvatverwijding) door de productie van stikstofmonoxide te verhogen (NEE). Via een indirect mechanisme, vaatverwijding wordt geïnduceerd en effectieve vaatverwijders angiotensine II en endotheline worden geremd.

Naast vaatverwijding, B7-33 beïnvloedt ook de nieren door de creatinineklaring aanzienlijk te verhogen en de renale bloedstroom te verhogen.

Studies hebben aangetoond dat B7-33 de gevoeligheid van myocardfilament voor calcium kan verhogen en de fosforylering van spierfilament door eiwitkinase C kan verhogen. Beide modificaties verhogen de capaciteit van de myofilamentproductie zonder het energieverbruik van cardiomyocyten te verhogen. Daarom, B7-33 kan de hoeveelheid bloed die met elke hartslag wordt gepompt verhogen zonder de energiebehoeften van het hart te verhogen.

Toepassing in antifibrotische materialen

B7-33 kan een materiaal worden voor de productie van antifibrotische materialen of bestand zijn tegen reacties van vreemde lichamen. Onder normale omstandigheden, De reactie van het lichaam op een vreemd voorwerp is om te proberen het volledig te verwijderen. Als dit niet mogelijk is, Dan zal het lichaam beginnen met het isoleren van het vreemde object door fibrose, het isoleren van het lichaam en het verminderen van het vermogen om ziekte en disfunctie te veroorzaken. Dit is geweldig voor het bestrijden van ziekteverwekkers, Maar het wordt problematisch als mensen medische hulpmiddelen willen implanteren, zoals cardiovasculaire stents, in het lichaam. In deze gevallen, Fibrose kan ervoor zorgen dat het implantaat niet goed functioneert of degradeert. In sommige gevallen, zoals hartstents, Fibrose kan leiden tot geblokkeerde slagaders, verminderde bloedtoevoer, en uiteindelijk een hartaanval.

B7-33 biedt een ideale coating voor implantaten, en in één onderzoek, het vrijkomen van B7-33 uit de coating van het apparaat verminderde de fibrotische zakdikte met bijna 50% tijdens een proefperiode van 6 weken.

De ontwikkeling van anti-fibrotische materialen en coatings die bestand zijn tegen reacties van vreemde lichamen blijft een belangrijk obstakel voor de ontwikkeling van de huidige en volgende generatie implanteerbare medische hulpmiddelen, biosensoren, en celtherapieën. De B7-33 biedt een alternatief.