Neue Peptide B7-33 Relaxin-2 verwenden antifibrotische

Was sind B7-33-Peptide??

Peptide B7-33 ist ein funktionell selektiver Relaxin-Rezeptor 1 Agonist in der Entwicklung, abgeleitet vom natürlich vorkommenden menschlichen Hormon Relaxin-2.

Die Peptide von Relaxin ähneln strukturell den insulinähnlichen Peptiden, da sie aus zwei Ketten von 53 Aminosäuren, Kette A und Kette B, and connect the two chains by three disulfide bonds to function. Diese chemische Struktur erschwert die Rekombination oder chemische Synthese, Daher bestimmten die Forscher seine minimale aktive Struktur auf der Basis von Relaxin und entwickelten ein einzelnes B-Ketten-Peptidanalogon, B7-33.

Der Name B7-33 leitet sich von der Tatsache ab, dass es diese 27 Rückstände zwischen 7-33 in den B-Ketten-Aminosäuren in Relaxin, daher der Name B7-33.

Verwendung von B7-33-Peptiden

B7-33 ist die kleinste aktive Struktur in Relaxin-2 und hat ähnliche Wirkungen wie Relaxin, wie z.B. Gefäßerweiterung, erhöhte Durchblutung der Nieren, erhöhtes Pumpvolumen bei Patienten mit akuter Herzinsuffizienz ohne erhöhte Herzbelastung, Schnell entzündungshemmend, Anti-Hypertrophie, Anti-Fibrose, Etc. Bei der Behandlung von Myokardinfarkt, B7-33 induziert einen Zusammenhang zwischen der Mitogen-aktivierten Proteinkinase-Signalgebung und der entfalteten Proteinantwort des Herzens nach einem Infarkt, die eine schützende Wirkung gegen Ischämie-Reperfusionsschäden nach Myokardinfarkt hat und proinflammatorische Veränderungen im Gewebe in den frühen Stadien der Infarktheilung fördert. Es wird erwartet, dass B7-33 auch bei der Herstellung von antifibrotischen Materialien oder Materialien, die Fremdkörperreaktionen widerstehen, verwendet wird.

Was ist Relaxin??

Relaxin, auch bekannt als H2 Relaxin oder Relaxin-2, ist ein Peptidhormon, das pleiotrope Wirkungen in mehreren Organsystemen ausübt. Wird hauptsächlich bei trächtigen Säugetieren produziert, Es vermittelt die Vasodilatation (Erweiterung der Blutgefäße) durch Erhöhung der Produktion von Stickstoffmonoxid, verursacht eine Vasodilatation durch einen indirekten Mechanismus, und hemmt die potenten Vasodilatatoren Angiotensin II und Endothelin.

Zusätzlich zur Vasodilatation, Relaxin kann auch die Nieren beeinflussen, indem es die Kreatinin-Clearance signifikant erhöht und die Durchblutung der Nieren erhöht. Relaxin wirkt auch als Herzstimulans und erhöht die Kalziumsensitivität der Myokardfilamente und erhöht die Phosphorylierung der Myofilamente durch Proteinkinase C(PKC). Diese Modifikationen erhöhen die von den Myofilamenten erzeugte Kraft, ohne den Energieverbrauch der Kardiomyozyten zu erhöhen. Als Ergebnis, Relaxin und Serum Relaxin können die Schlagleistung erhöhen, die Menge an Blut, die mit jedem Herzschlag ausgepumpt wird, ohne den Energiebedarf des bereits belasteten Herzens bei Patienten mit akuter Herzinsuffizienz zu erhöhen.

Es wurde gezeigt, dass Relaxin-2 bei Patienten mit menschlicher Herzinsuffizienz hochreguliert ist, die darauf hindeuten, dass sie als Ausgleichsmechanismus erhöht werden kann.

Basierend auf der Wirkung von Relaxin, Die Forscher entwickelten Serelaxin, ein Medikament zur Behandlung der akuten Herzinsuffizienz.

Was ist Serelaxin??

Serelaxin ist ein Medikament, das von Noval Pharmaceuticals zur Behandlung von akuter Herzinsuffizienz unter dem Entwicklungscodenamen RLX030 und dem Handelsnamen Reasanz entwickelt wurde. Es ist eine rekombinante Form des natürlich vorkommenden Peptids Relaxin-2, das an Rezeptoren bindet, um die Produktion des Endothelin-B-Rezeptors zu aktivieren und hochzuregulieren, vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor (VEGF), und Stickstoffmonoxid (NEIN). Dieser Prozess führt zu einem verminderten systemischen Gefäßwiderstand, Erhöhtes Herzzeitvolumen, erhöhte Durchblutung der Nieren, und erhöhte glomeruläre Filtrationsrate.

Serelaxin hemmt auch Angiotensin II und Endothelin, wodurch eine weitere systemische und renale Vasodilatation verursacht wird. Seine Facettenreichtum, indirekte Auswirkungen auf die hämodynamischen Eigenschaften, und seine minimalen Nebenwirkungen, machen es zu einem wirksamen Medikament für die Behandlung von akuter Herzinsuffizienz.

In einer klinischen Phase-III-Studie, Serelaxin wurde auf Organschutz bei Patienten mit akuter Herzinsuffizienz untersucht. Serelaxin kann eine schnelle entzündungshemmende Wirkung haben, Anti-Hypertrophie, Anti-Fibrose, Vasodilatations- und Angiogenese-Effekt, beugt Gewebeschäden vor, und schnellere Linderung der Organstauung nach der Behandlung.

B7-33-Peptide vs. Serelaxin

Sicentists studiert Serelaxin seit vielen Jahren, und die Ergebnisse sind relativ ausgereift, und es wird bereits zur Behandlung von akuter Herzinsuffizienz eingesetzt. Basi auf Serelaxin, sie entwickeln die neuen Peptide B7-33 , Warum Peptide B7-33?

Schwierigkeit der chemischen Synthese und Kostenkontrolle

Serelaxin, Eine Rekombination des natürlich vorkommenden Peptidhormons Relaxin-2, hat die gleiche Struktur wie Relaxin-2, Das heißt, Es behält die A- und B-Ketten von Relaxin-2 und die Disulfidbrücke, die sie verbindet. Daher, synthetisches Serelaxin ist nicht nur schwer zu synthetisieren, aber auch sehr teuer in der Entwicklung.

B7-33 ist die kürzeste wirksame Form der Relaxin-2-Struktur, fängt insgesamt 27 Rückstände von 7-33 in der Relaxin-2 B Kette, hat keine Doppelkette, keine Disulfidbrücke, ist einfacher zu synthetisieren, und hat eine höhere Ausbeute. Daher, B7-33 hat großen Entwicklungswert.

Unterschiedliche Wirkungsweisen haben keine Nebenwirkungen, die die Tumorentstehung begünstigen könnten

Relaxin ist ein homologer Ligand des Peptidrezeptors der Relaxin-Familie 1 (RXFP1-KARTON) das ein zweiphasiges cAMP-Signal erzeugt und in den meisten Zellen sowohl den pERK- als auch den cAMP-Signalweg aktiviert. Serelaxin ist eine rekonstituierte Form von Relaxin, die sowohl pERK als auch cAMP aktiviert. B7-33 ist ein verkürztes Relaxin, das bevorzugt den pERK-Signalweg gegenüber dem cAMP-Signalweg aktiviert. Da die cAMP-Signalübertragung während des Fortschreitens der Herzinsuffizienz zu schädlichen Folgen führen kann, wie z.B. die Förderung der Tumorentstehung. B7-33-KARTON, die nur einen pERK hat, hat keine derartigen Bedenken.

Vorteile von B7-33-Peptiden in der Anwendung

Abgesehen von den oben genannten Unterschieden zwischen B7-33 und Serelaxin, seine Wirkung ist im Wesentlichen die gleiche wie die von Serelaxin oder Relaxin.

Behandlung der akuten Herzinsuffizienz

Akute Herzinsuffizienz, eine Art von Herz-Kreislauf-Erkrankung, ist der häufigste Grund für einen Krankenhausaufenthalt bei Patienten über 65 Jahre alt. Es ist ein plötzlicher, lebensbedrohliche Krankheit. Das Herz des Patienten schlägt noch, Aber es kann nicht genug Sauerstoff liefern, um den Bedarf des Körpers zu decken. Als Ergebnis, mit Herzinsuffizienz, Ihre Herzfunktion und die Blutmenge, die Ihr Herz in den Rest Ihres Körpers pumpen kann, nehmen plötzlich und schnell ab.

Typische Symptome einer akuten Herzinsuffizienz sind Kurzatmigkeit, Müdigkeit, Schwellung der Füße und Beine. Serelaxin ist ein neues Medikament gegen akute Herzinsuffizienz, während B7-33 eindeutig ein neueres Medikament ist. B7-33 wird noch untersucht, aber es zeigt eine bessere Wirkung als Serelaxin, und es ist einfacher zu synthetisieren und hat eine höhere Ausbeute.

Assistierte Ischämie-Reperfusion nach Myokardinfarkt

Myokardinfarkt (MI) characterize by the cessation of blood supply to the heart tissue, Dies führt zu einer Schädigung oder zum Absterben von Herzmuskelzellen im betroffenen Bereich. Obwohl die Krankenhaussterblichkeit aufgrund von Fortschritten bei Revaskularisierungstechniken deutlich gesunken ist, Die Wiedereinführung von Sauerstoff löst eine Kaskade von Fehlanpassungen innerhalb des ischämischen Gewebes aus. Die daraus resultierende pathologische Schädigung wird als Ischämie-Reperfusion bezeichnet (IR) Verletzung.

Mit B7-33, Die Größe des Infarkts wurde reduziert, FS blieb erhalten, und radiale Dehnungsasymmetrie 24 Stunden nachdem der Myokardinfarkt reduziert wurde.

In der Studie, Die Behandlung mit B7-33 führte zu einer 21% Verkleinerung der Infarktgröße (45% in der Kochsalzbehandlungsgruppe). Daher, B7-33 kann verwendet werden, um Myokardinfarkt zu lindern und unerwünschte kardiale Umbauten im Zusammenhang mit Myokardinfarkt zu verhindern.

Antifibrose

Fibrose, das Nachwachsen von vernarbtem oder desorganisiertem Gewebe, ist der Endzustand von mindestens der Hälfte der chronischen Krankheiten. Von Herz-Kreislauf-Erkrankungen über Lungenerkrankungen bis hin zu Leberzirrhose, abnormale Wundheilung (d.h., Fibrose) ist eine der Hauptursachen für Organversagen. Studien haben gezeigt, dass B7-33 eine sofortige gefäßerweiternde Wirkung hat und die langfristige Narbenbildung reduziert, die nach einer Herzverletzung auftritt. B7-33 fördert nicht nur das Tumorwachstum während der Behandlung der Fibrose nicht, Es fördert das Tumorwachstum auch bei höheren Dosen als denen, die antifibrotische Wirkungen hervorrufen. Da B7-33 fast ausschließlich über den pERK-Signalweg wirkt und cAMP nicht stimuliert.

Herz-Kreislauf-Erkrankungen und entzündliche Lungenerkrankungen, wie Asthma und chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), sind weltweit die häufigsten Todesursachen. Ein zentrales Merkmal dieser Erkrankungen ist die Fibrose, B7-33 ist also auch bei der Behandlung dieser Krankheiten wirksam.

Vermittelt hämodynamische Veränderungen

B7-33 repliziert die gefäßschützende Wirkung von Serelaxin. Es vermittelt die Vasodilatation (Erweiterung der Blutgefäße) durch Erhöhung der Produktion von Stickstoffmonoxid (NEIN). Durch einen indirekten Mechanismus, Die Vasodilatation wird induziert und die wirksamen Vasodilatatoren Angiotensin II und Endothelin werden gehemmt.

Zusätzlich zur Vasodilatation, B7-33 wirkt sich auch auf die Nieren aus, indem es die Kreatinin-Clearance signifikant erhöht und die Durchblutung der Nieren erhöht.

Studien haben gezeigt, dass B7-33 die Empfindlichkeit des Myokardfilaments gegenüber Kalzium erhöhen und die Phosphorylierung des Muskelfilaments durch die Proteinkinase C erhöhen kann. Beide Modifikationen erhöhen die Kapazität der Myofilamentproduktion, ohne den Energieverbrauch der Kardiomyozyten zu erhöhen. Daher, B7-33 kann die mit jedem Herzschlag gepumpte Blutmenge erhöhen, ohne den Energiebedarf des Herzens zu erhöhen.

Anwendung in antifibrotischen Materialien

B7-33 kann ein Material für die Herstellung von antifibrotischen Materialien oder resistent gegen Fremdkörperreaktionen werden. Unter normalen Umständen, Die Reaktion des Körpers auf einen Fremdkörper besteht darin, zu versuchen, ihn vollständig zu entfernen. Wenn dies nicht möglich ist, Dann beginnt der Körper, den Fremdkörper durch Fibrose zu isolieren, Isolierung vom Körper und Verringerung seiner Fähigkeit, Krankheiten und Funktionsstörungen zu verursachen. Dies ist großartig für die Bekämpfung von Krankheitserregern, Problematisch wird es allerdings, wenn Menschen Medizinprodukte implantieren wollen, wie z.B. kardiovaskuläre Stents, in den Körper. In diesen Fällen, Eine Fibrose kann dazu führen, dass das Implantat nicht richtig funktioniert oder sich abbaut. In einigen Fällen, wie z.B. Herz-Stents, Fibrose kann zu verstopften Arterien führen, verminderte Blutversorgung, und schließlich einen Herzinfarkt.

B7-33 bietet eine ideale Beschichtung für Implantate, und in einer Studie, Die Freisetzung von B7-33 aus der Beschichtung des Geräts reduzierte die fibrotische Sackdicke um fast 50% während einer 6-wöchigen Testphase.

Die Entwicklung von antifibrotischen Materialien und Beschichtungen, die in der Lage sind, Fremdkörperreaktionen zu widerstehen, ist nach wie vor ein großes Hindernis für die Entwicklung aktueller und nächster implantierbarer medizinischer Geräte, Biosensoren, und Zelltherapien. Die B7-33 bietet eine Alternative.